記者 邊雪

在AI助力下，結構生物學的變革，能為疾病治療帶來更精準有效的解決方案嗎？

日前，在2024年世界頂尖科學家智能科學案例研討大會上，復旦大學復雜體系多尺度研究院院長復雜體系多尺度研究院首任院長馬劍鵬，深入介紹了這一學科如何從基礎研究延展至應用，包括人工智能對蛋白質結構預測及藥物開發的推動與挑戰。

復旦大學復雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬。（圖源：復旦大學）

結構生物學從靜態到動態如何進化？

若聚焦于結構生物學的最新研究進展，結構生物學的首要任務，是了解蛋白質的結構?！皞鹘y上科學家以靜態視角研究蛋白質，但當前研究已進入動態分析階段，探索蛋白質在生理條件下的行為模式?！瘪R劍鵬指出，這一新思路催生了兩個主要研究路徑：計算機預測和實驗性觀測。馬劍鵬教授及其團隊借助新興計算方法和實驗手段，將蛋白質結構研究從“定格”轉向“動態”，通過電腦建模模擬其實際活動，為理解蛋白質在細胞中如何工作提供了新見解。

馬劍鵬強調，結構生物學研究團隊的主要目標之一，是利用蛋白質的動態結構進行生物學行為分析。這種研究方法已在相關領域取得顯著成果。馬劍鵬教授的團隊開發了名為“OPUS”的方法，尤其關注蛋白質的側鏈預測，這對藥物研發至關重要。

AlphaFold蛋白質結構預測仍存局限

2024年，諾貝爾生物學獎首次頒發給了人工智能（AI）領域的科學家，表彰其在結構生物學中的突破性貢獻。這一殊榮不僅是對AI在科學研究中開創性作用的肯定，更標志著人類探索生命奧秘的全新篇章。通過AI算法的進步，科學家們在蛋白質結構預測、藥物研發等領域取得了顯著進展，揭示了生物分子的動態特性，為精準醫療和生物制藥帶來了前所未有的可能性。

AlphaFold的出現是結構生物學界的一次革命性進展，然而在馬劍鵬看來，AlphaFold的成功并未完全解決結構生物學的問題，尤其是在藥物設計和復雜蛋白質動態行為預測方面仍存在較大局限。“AlphaFold在主鏈結構預測方面具有一定的優勢，但對側鏈的預測卻遠不如人意，而側鏈恰恰是蛋白質與藥物互動的關鍵部位，因此提升側鏈的預測精度仍是領域內的重大挑戰。”

“AlphaFold4對點變異并不是那么敏感，像遺傳的疾病因為變異所造成的，可以是比較小的變異，但不是特別敏感，這是非常重要的問題。”馬劍鵬教授解釋，AlphaFold等AI系統在對側鏈的預測上準確性較低，導致藥物開發中的關鍵步驟受限。側鏈準確性的提升不僅對疾病相關的突變檢測至關重要，還關系到蛋白質與小分子藥物的相互作用。然而，AI的局限性不僅在于側鏈預測。蛋白質結構中的構象靈活性，使得它們在實驗中更像“拍照”而非動態跟蹤，而動態信息對研究蛋白質的行為同樣重要。

“要了解藥物開發的準確度，沒有側鏈的準確度就沒有辦法實現這一點，這就是我們要面對的問題?！睋R劍飛介紹，其團隊提出了一種稱為OPUS-Rota4的側鏈建模方法，精度高于AlphaFold，為AI蛋白質預測領域帶來新的可能性。盡管AlphaFold在CASP14評估中表現出色，但其模型的局限性在一些更復雜的蛋白質結構預測上仍然明顯。正因如此，未來的研究不僅需要借助AI的幫助，還需與分子動力學模擬結合以提高精度，從而推動蛋白質研究走向更高層次。

藥物研發中的“干濕結合”：

人工智能無法取代實驗數據

隨著結構生物學的發展，AI的廣泛應用正在改變藥物研發流程，加速了候選藥物篩選和驗證。

“人工智能能夠幫助我們加速藥物開發的進程，也能夠幫助我們提升藥物發現的成功率?！瘪R劍鵬直言，AI的局限性在藥物研發中同樣突出，由于AI對蛋白質結構預測的精度有限，藥物研發依然需要依賴“干濕結合”的模式，即通過計算與實驗數據相輔相成的方式來實現突破。

馬劍鵬提到，在過去數年間，包括冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）在內的實驗技術得到了飛躍發展，這些先進實驗手段提供的高精度結構信息，成為AI算法的重要數據基礎。盡管人工智能在結構生物學上的成功為藥物開發帶來了巨大幫助，但截至目前，尚無由AI完全主導開發的藥物獲得FDA批準。“AI雖然顯著加快了新藥的發現和開發速度，但在大幅提升藥物研發成功率方面的表現仍有待提高?！?/p>

馬劍鵬教授的團隊致力于用AI推動生物分子結構設計的創新，并力圖通過尖端AI技術與低溫電子顯微鏡的結合，引領中國在生物結構和藥物研發中的全球競爭力?！氨M管AI在生物制藥中展現出前景，但未來的發展將更多依賴實驗數據與計算技術的有機結合，干濕交替協同創新將是新藥物開發的關鍵路徑?！瘪R劍鵬告訴記者。

結構生物學在AI技術支持下的巨大潛力，但計算與實驗各有優勢，難以完全互相替代。最終，結構生物學、AI和藥物研發的未來，或許在于不同技術間的協同效應。馬劍鵬告訴記者，在AI與結構生物學結合中，AI的智能表現不僅取決于模型算法，也取決于科學家提問的方式。

“AI的交互更像一種藝術，需要不斷優化提問方式以獲得最佳的解答。這種探索精神正是結構生物學和AI研究者的共同追求。”馬劍鵬說。